Partenaires

CNRS
Logo tutelle Logo tutelle


Rechercher

Sur ce site

Sur le Web du CNRS


Accueil du site > Équipes > Chimie Organique et Médicinale > CESMA > Projet PDZ

Projet PDZ

par Sylvie Ducki - 23 mars 2012

Toutes les versions de cet article : English , français

Description du projet

Des études ont montré que l’interruption de l’interaction entre la protéine à domaine PDZ PSD-95, et le récepteur à la sérotonine 5-HT2A par un peptide contenant les 9 résidus terminaux du récepteur 5-HT2A (empêchant ainsi l’interaction entre PSD-95 et 5-HT2A) s’accompagne d’un effet analgésique chez les souris souffrant de douleur neuropathique [Pichon 2010]. Dès lors, il devient intéressant de concevoir et synthétiser des petites molécules inhibitrices des domaines PDZ.

La problématique réside dans la sélectivité de la stratégie d’inhibition. En effet plus de 250 domaines PDZ sont codés par le génome humain [Ducki 2009]. Nous avons donc choisi une approche générale qui a pour objectif : 1) d’explorer les similitudes et différences entre domaines PDZ, 2) de concevoir et synthétiser des petites molécules inhibitrices spécifiques.

Notre approche consiste donc à évaluer l’interaction de bi-ligands avec les domaines PDZ, ces bi-ligands étant constitué d’une partie interagissant avec le site S0 (Notre choix s’est porté sur un indole décrit dans la littérature [Fujii 2003, Vogrig 2011] pour son interaction avec le site S0) et l’autre partie explorant le site S1 (linker Cn + acides aminés). Une première série de 16 molécules est en cours d’évaluation (linker : C2, C4, C6 + Acide aminé : Ile, Lys, Trp, Tyr) [Boucherle 2011].

Publications associées

Boucherle B, Vogrig A, Deokar H, Bouzidi N, Ripoche I, Thomas I, Marin P, Ducki S. (2011) Synthesis and evaluation of bidentate ligands designed to interact with PDZ domains. Bioorg Med Chem 19:4346.

Ducki S, Bennett E (2009) Protein-protein Interactions : Recent Progress in the Development of Selective PDZ Inhibitors. Current Chem Biol. 3:146.

Vogrig A, Boucherle B, Deokar H, Thomas I, Ripoche I, Lian LY, Ducki S. (2011) NMR evaluation of interactions between substituted-indole and PDZ1 domain of PSD-95. Bioorg Med Chem Lett 21:3349.

Financements

ANR-PCV « PDZ-CANPAIN » (2009-2012) Thématique Emergente du Conseil Régional d’Auvergne / FEDER (2009-2012) Postdoc PRES Clermont-Université (2010-2011)

Collaborations et partenariat

Prof Lu-Yun Lian, Center for Structural Biology, University of Liverpool UK

Prof Christine Courteix, Equipe « Pharmacologie fondamentale et clinique de la Douleur » de l’Institut NeurolDol (UMR1107) à L’Université d’Auvergne, Clermont-Ferrand.

Prof Philippe Marin, Equipe « Sérotonine et Physiologie » de l’Institut Génomique Fonctionnelle (UMR5203), Montpellier.